Menopause Live (16 July, 2012) from IMS

To study long-term prescriptions of hormone therapy (HT) in postmenopausal women, during a decade after the Women’s Health Initiative (WHI), Steinkellner and colleagues [1] used a national pharmacy database from 2000 to 2009. Women who were 50 years and older at the start of the calendar year with continuous pharmacy benefits during the entire 12-month period were included in the study population for that year. The yearly study population varied from a low of 3,579,838 in 2000 to a high of 9,712,325 in 2009. The prevalence of HT use in each year’s study population dropped from 21.6% in the year 2000 to 8.8% in the year 2009. The sharpest decline occurred between 2001 and 2003 and then it remained relatively stable. Analysis of different age groups showed a maximum fall in the decade 65–74 years old.

In the year 2000, oral HT accounted for 19% of this 21.6% and then it went down to a prevalence of 4.8% in 2009. Transdermal estrogen, not very popular in the US, remained stable throughout this period of time – around 4%, and vaginal formulations increased from an annual incidence of 0.9% in the year 2000 to 1.7% in 2009.

High and standard doses showed a prevalence of 16.6% in 2000 and then declined very fast in 2003 and continued to run low till 2009 with a share of 2.4%. Low-dose preparations remained constant in the range of 2.3–2.5% during the study period.

At the beginning of this survey, the prevalence of women prescribed by GP/IM/FP (Family Practice/Internal Medicine/General Practice) was 9.9% and gynecologists contributed another 8.8%. At the end of the decade, the gynecologists became the main prescribers of HT, with a prevalence of 5.3%, whereas GP/IM/FP accounted for only 2.9%.

Comment
This review suggests a lasting impact of the WHI results on prescription patterns. The review’s strengths include a large sample size and the inclusion of all US regions, although it studied only insured women using their pharmacy benefit.

I would like to stress the following points. First, the study showed that, after a sharp decline in 2002–2003, the annual incidence of new women in their fifties who were receiving HT remained stable. Second, low and very low doses seemed to be actually preferred, as well as the non-oral route of administration, avoiding the hepatic first pass. Third, the leading prescribers turned out to be the gynecologists and not the family physicians or the internists, focusing on the treatment of menopausal symptoms and its consequences rather than the prevention of cardiovascular diseases. This is a shift in paradigm that has never had a full exposure in Argentina. Progestogen is not mentioned in the paper, but could be of medical interest by changing from medroxyprogesterone acetate to micronized progesterone, to complete a brighter panorama for HT after the lasting shock of the WHI study. Now, we need long-term safety studies of these formulations for the sake of postmenopausal women, their quality of life and good health.

Roberto Ítalo Tozzini
Honorary Professor, National University of Rosario, Argentina

References
1. Steinkellner AR, Denison SE, Eldridge SL, Lenzi LL, Chen W, Bowlin SJ. A decade of postmenopausal hormone therapy prescribing in the United States: long-term effects of the Women’s Health Initiative. Menopause 2012;19:616-21.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22648302


La progesterona para tratar los síntomas vasomotores

El estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de Hitchcock y Prior [1] demuestra que la progesterona micronizada oral es más eficaz que el placebo para el tratamiento de los síntomas vasomotores (SVM) en mujeres postmenopáusicas tempranas. El estudio incluyó a 133 mujeres comunitarias sanas con SVM, de 44 a 62 años y 1 a 10 años desde el final de la menstruación. Las mujeres registraron diariamente la frecuencia y la severidad 1–4) de los SVM en el Diario de Menopausia durante pre-tratamiento (4 semanas) y la intervención (12 semanas). La puntuación media diaria de los SVM (frecuencia diaria × severidad diaria + frecuencia nocturna × severidad nocturna) durante los últimos 28 días de terapia también fue considerado como indicador primario. Se registró al pre-tratamiento una puntuación de SVM de 17.0 (DE 10.4) (frecuencia SVM 6.8 (DE 3.2) episodios al día). Las mujeres fueron entonces aleatorizados a la progesterona (n = 75) o placebo (n = 58). Las puntuaciones de SVM de las mujeres que tomaron progesterona fueron mejores que los que tomaban placebo (diferencia media ajustada -4.3, IC 95% -6.6 a -1.9), con una reducción media de 10.0 (IC 95%: -12.0 a -8.1) y 4.4 (95% IC -6.6 a -2.2) en los brazos de progesterona y placebo, respectivamente. La interrupción debido a eventos adversos fue del 9% (la progesterona, n = 8; placebo, n = 4), sin casos graves. Estos datos demuestran claramente que los puntajes de SVM en las mujeres que tomaron progesterona fueron significativamente mejores que las que tomaban placebo, y similares a los obtenidos en los ensayos de terapia hormonal.

Comentario
La progesterona natural para SVM: una idea brillante y ahora todos pueden verlo como una solución obvia. El uso de solo progesterona natural para el tratamiento de SVM (utilizado a menudo fuera de la etiqueta en la práctica clínica, pero nunca antes probado en un ensayo formal) ha demostrado ahora ser eficaz, racional y lógico. Datos disponibles sobre la capacidad de progestinas para reducir la frecuencia y gravedad de los sofocos son escasos, pero las progestinas han demostrado ser eficaces para los SVM y también para aumentar el efecto de los estrógenos sobre los síntomas. La pregesterona y las progestinas sintéticas tienen acciones similares sobre el endometrio, pero difieren en otros efectos clínicos y metabólicos, en función de su estructura molecular y características farmacológicas. Hay una razón para explicar el por qué la progesterona micronizada será superior a otros progestágenos en los efectos clínicos. La progesterona es una de varios esteroides que tienen como blanco al cerebro, y los metabolitos de la progesterona (que no aparece en los progestágenos sintéticos), alopregnanolona y pregnanolona, inducen efectos ansiolíticos e hipnóticos [2], modulando los disparos neuronales a través de interacciones con los receptores del ácido gamma-amino-butírico (GABA) [3]. A través de estas acciones GABA-miméticos, la progesterona natural y sus metabolitos actúan como neuroesteroides, modulando funciones neuronales específicos [4]. La progesterona natural en asociación con estrógenos a dosis estándar (EEC 0.625 mg/día) o baja (Europa central y oriental 0,3 mg/día) da como resultado a efectos más positivos sobre los trastornos del sueño que las correspondientes combinaciones con EEC + AMP [5,6]. Además, la progesterona natural puede ofrecer otras ventajas importantes, reduciendo o anulando los riesgos de estrógenos asociados con la AMP u otras progestinas sintéticas, como han sido elegantemente resumidos por Nick Panay [7] en el editorial del suplemento dedicado a una revisión comprensiva sobre estradiol y progesterona natural.

No hay disponible datos comparativos con las preparaciones de TRH estrógeno–progestina HRT, y son difíciles de comparar entre los diferentes ensayos. Sin embargo, como comentan los autores en la sección de discusión de su artículo [1], la progesterona natural sola parece ejercer efectos similares sobre los SVM, aunque no tan grande en comparación con la TRH. Además, otros síntomas relacionados con la menopausia tales como las molestias urogenitales no parecen responder a la administración de la progesterona sola. Por lo tanto, la TRH sigue siendo la terapia más efectiva para los síntomas climatéricos. Los posibles riesgos de la TRH de combinación de estrógenos y progestina en mujeres sanas postmenopáusicas sanas son pequeños, pero las preocupaciones sobre la seguridad llevan a muchas mujeres a rechazar la TRH, en busca de tratamientos alternativos a los estrógenos. El uso de remedios no convencionales (productos de soya, vitaminas, preparados de hierbas), muestran efectos que no difieren de las del placebo. La administración de antidepresivos como una cura potencial para los SVM se ve obstaculizada por resultantes mixtas, dudas sobre la seguridad, y la inducción de efectos desagradables consistentes con el perfil de seguridad conocido de estos potentes fármacos neuroactivos [8]. El estudio de Hitchcock y colaboradores [1] demuestra que no hubo eventos adversos importantes inducidos por la progesterona natural en comparación con el placebo. Aunque los autores cierran su manuscrito pidiendo más investigación y datos de confirmación, su trabajo nos da la posibilidad de presentar formalmente la administración de progesterona natural como un tratamiento seguro y eficaz para los SVM en favor de las mujeres que no pueden usar estrógenos o deciden no usarlo.

Marco Gambacciani
Department of Reproductive Medicine and Child Development, Division of Obstetrics & Gynecology ‘P. Fioretti’, Pisa University Hospital, Pisa, Italy

Referencias
1. Hitchcock CL, Prior JC. Oral micronized progesterone for vasomotor symptoms – a placebo-controlled randomized trial in healthy postmenopausal women. Menopause 2012;19:1-8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22453200
2. Rupprecht R, Holsboer F. Neuropsychopharmacological properties of neuroactive steroids. Steroids 1999;64:83–91.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10323676
3. Majewska MD. Neurosteroids: endogenous bimodal modulators of the GABAA receptor. Mechanisms of action and physiological significance. Prog Neurobiol 1992;38:379–95.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1349441
4. Freeman EW, Purdy RH, Coutifaris C, Rickels K, Paul SM. Anxiolytic metabolites of progesterone: correlation with mood and performance measures following oral progesterone administration to healthy female volunteers. Neuroendocrinology 1993;58:478–84.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7904330
5. Montplaisir J, Lorrain J, Denesle R, Petit D. Sleep in menopause: differential effects of two forms of hormone replacement therapy. Menopause 2001;8:10-16.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11201509
6. Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, et al. Effects of low-dose, continuous combined hormone replacement therapy on sleep in symptomatic postmenopausal women. Maturitas 2005;50:91-7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15653005
7. Panay N. Body-identical hormone replacement. Climacteric 2012;15(Suppl 1):1–2.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22432809
8. Bouchard P, Panay N, de Villiers TJ, et al. Randomized placebo- and active-controlled study of desvenlafaxine for menopausal vasomotor symptoms. Climacteric 2012;15:12–20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22066790